纽约——辉瑞公司(纽约证券交易所：PFE)今天宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已接受并批准了该公司用于治疗复发或难治性全身间变性大细胞淋巴瘤的补充新药申请（sNDA）并给予优先审查间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性。XALKORI于2018年5月获得了ALK阳性ALCL适应症的突破性治疗指定（BTD），如果获得批准，将成为该类型儿童淋巴瘤的第一个生物标记物驱动疗法。《处方药使用费法案》（PDUFA）的目标日期是2020年1月。"我们期待有一种新的生物标志物驱动的治疗复发或难治性ALK阳性ALCL的儿童，这可能有助于改善这些儿童的生活。""尽管ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤儿童的存活率很高，但许多儿童会复发，需要新的治疗方法，"辉瑞全球产品开发部肿瘤科首席开发官、医学博士Chris Boshoff说今天的FDA文件证明了辉瑞公司致力于扩大生物标志物驱动疗法在有重大需求的领域的应用，例如罕见的儿童癌症。鉴于XALKORI对ALK阳性肺癌的有效性，以及在研究复发或难治性ALK-和ROS-1阳性间变性大细胞淋巴瘤的临床试验中发现的活性，如果获得批准，XALKORI可能是改善此类癌症儿童预后的重要一步。"间变性大细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），分为ALK阳性和ALK阴性两种。1,2虽然美国癌症儿童的五年生存率是有史以来最高的80%，但癌症儿童在治疗疾病方面仍然面临挑战，包括罕见的肿瘤类型，药物反应的变化和长期的副作用风险。三"患有癌症的儿童和他们的家庭一直渴望新的和创新的药物。"我们赞扬辉瑞致力于药物研发，以帮助解决儿童癌症，并继续为这些癌症患者共同努力，"儿童癌症事业首席执行官乔治·达尔曼（George Dahlman）说我们期待着为复发或难治性ALK阳性ALCL的儿童提供一种新的生物标记物驱动的治疗方法，可能有助于改善这些儿童的生活。"FDA提交的资料得到了ADVL0912研究（NCT00939770）和A8081013（NCT01121588）研究结果的支持。ADVL0912研究是与儿童肿瘤组（COG）合作进行的1/2阶段研究，评估安全和可耐受的最大剂量，并评估儿童复发或难治性实体瘤和ALCL患者的临床活动。辉瑞公司为这项试验提供了资金和支持。A8081013研究评估了XALKORI在儿童和成人晚期恶性肿瘤患者中的应用，这些患者已知ALK阳性，而非非小细胞肺癌（NSCLC），包括复发或难治性ALCL患者。这两项研究显示在接受沙尔科里治疗的儿童和成人患者中具有显著的抗肿瘤活性临床医生.gov关于这些研究的更多信息。FDA提交的文件是对欧洲药品管理局（European Medicines Agency）关于XALKORI的儿科研究计划（PIP）的协议的补充，包括治疗复发或难治性全身ALK阳性ALCL的儿童患者。这一决定代表着在欧洲联盟对复发性或难治性ALK阳性ALCL患儿进行XALKORI监管方面的一个进步。关于XALKORI®（crizotinib）XALKORI是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗转移性NSCLC患者，其肿瘤经FDA批准的试验检测为ALK阳性或ROS1阳性。XALKORI已在全球90多个国家（包括澳大利亚、加拿大、中国、日本、韩国和欧盟）获得ALK阳性NSCLC患者的批准。在70多个国家，XALKORI也被批准用于ROS1阳性的NSCLC。关于XALKORI的完整处方信息可以在这里找到。来自美国处方信息的重要XALKORI®（crizotinib）安全信息肝毒性：通过临床试验（n=1719），0.1%的XALKORI治疗的患者发生药物性肝毒性并导致死亡。转氨酶升高通常发生在前2个月。在治疗的前2个月内，每2周监测一次肝功能测试，包括ALT、AST和总胆红素，然后每月监测一次，如临床所示，对于转氨酶升高的患者，应更频繁地重复检测肝转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素。如果ALT/AST升高>ULN的3倍，同时总胆红素升高>ULN的1.5倍（在没有胆汁淤积或溶血的情况下），则永久停用；否则，根据指示，暂时停药并减少剂量。间质性肺病/肺炎：可发生严重、危及生命或致命的间质性肺病（ILD）/肺炎。通过临床试验（n=1719），2.9%的XALKORI治疗的患者有任何级别的ILD，1.0%的患者有3/4级的ILD，0.5%的患者有致命的ILD。ILD一般发生在治疗开始后3个月内。监测ILD/肺炎的肺部症状。排除其他潜在原因，对药物相关ILD/肺炎患者永久停用XALKORI。QT间期延长：QTc可延长。在整个临床试验中（n=1616），2.1%的患者QTcF（通过Fridericia法校正QT）≥500 ms，1582名患者中有5%的QTcF在基线检查时增加≥60 ms。避免用于先天性长QT综合征患者。监测充血性心力衰竭、缓慢心律失常、电解质异常或正在服用延长QT间期药物的患者的心电图和电解质。对于出现QTc>500 ms或≥60 ms且伴有尖端扭转型室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者，永久性停用沙尔科里。在至少2个单独心电图上出现QTc>500 ms的患者中，停止服用沙尔科里，直到恢复到QTc≤480 ms，然后以下一个较低剂量恢复。心动过缓：可出现症状性心动过缓。在整个临床试验中，13%的患者在接受XALKORI治疗时出现心动过缓（n=1719）。避免与其他已知会导致心动过缓的药物联合使用。定期监测心率和血压。如果发生心动过缓，重新评估是否使用已知会导致心动过缓的伴随药物。因沙尔科里引起的危及生命的心动过缓永久停药；但是，如果与已知会导致心动过缓或低血压的伴随药物有关，则应按住XALKORI直到恢复到无症状的心动过缓或心率≥60 bpm。如果联合用药可以调整或停止使用，每天一次在频繁监测下重新开始服用250毫克的XALKORI。严重视力丧失：通过临床试验，1719名患者中4级视野缺损伴视力丧失的发生率为0.2%。对于新发严重视力丧失（单眼或双眼最佳矫正视力低于20/200）的患者，停止使用XALKORI。进行眼科评估。没有足够的信息来描述严重视力丧失患者恢复XALKORI的风险；恢复的决定应考虑对患者的潜在益处。视力障碍：1719例患者中，63%的患者出现了最常见的视觉障碍，如视力减退、视力模糊或玻璃体漂浮物。大多数患者（95%）有1级视觉不良反应。0.8%的患者有3级视力障碍，0.2%的患者有4级视力障碍。在研究1和研究2中，大多数使用XALKORI手臂的患者（>50%）报告了视觉障碍，这些障碍每周发生4-7天，持续时间长达1分钟，对日常活动有轻微或无影响。胚胎-胎儿毒性：沙克力给孕妇服用会对胎儿造成伤害。提示胎儿的潜在危险。建议女性具有生殖潜力，男性与女性伴侣有生殖潜力，在治疗期间和至少45天（女性）或90天（男性）使用有效的避孕措施，在最后剂量的沙尔科里之后。ROS1阳性转移性非小细胞肺癌：对50例ROS1阳性转移性NSCLC患者的安全性进行了评估，并与ALK阳性转移性NSCLC患者的XALKORI安全性评估结果基本一致。在ROS1研究中，92%的患者出现视力障碍；90%的患者患有1级视力障碍，2%的患者出现2级视力障碍。不良反应：在3期研究中，对ALK阳性转移性NSCLC的未治疗患者进行安全性评估，随机分为沙尔科里（n=171）或化疗（n=169）。严重不良事件发生率为34%，最常见的是呼吸困难（4.1%）和肺栓塞（2.9%）。2.3%的患者发生了严重的不良反应，包括感染性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。在接受XALKORI和化疗的患者中，发生率≥25%和更常见（≥5%）的常见不良反应是视力障碍（71%比10%）、腹泻（61%比13%）、水肿（49%比12%）、呕吐（46%比36%）、便秘（43%比30%）、上呼吸道感染（32%比12%）、食欲不振（26%比5%）和腹痛（26%）与12%相比。与化疗相比，发生率≥2%的3/4级反应分别是QT延长（2%vs0%）、食管炎（2%vs0%）和便秘（2%vs0%）。在接受XALKORI与化疗的患者中，发生了以下情况：升高